Μοριακή βιολογία - Γενετική: Εξελίξεις και προβληματισμοί

Του Μάκη Τσαπόγα M.D., PH.D. M.CH., F.A.C.S., D.Sc., D.M., καθηγητή αγγειακών παθήσεων Πανεπιστημίων Ν. Υόρκης και Λονδίνου, αντ. μέλους Ακαδημίας Αθηνών - Σύμβουλος ΠΟΥ  

2.β΄ ΠΡΑΚΤΙΚΗ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΣΕ ΟΡΓΑΝΑ ΚΑΙ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ

Η έρευνα επεκτείνεται και στο κεντρικό νευρικό σύστημα, με την παραγωγή τριών τύπων νευρικών κυττάρων, των αστροκυττάρων, των ολιγοδενδροκυττάρων και των ώριμων νευρώνων. Επιτυχής εφαρμογή τους θα σημαίνει θεραπευτική αντιμετώπιση τραυμάτων και κακώσεων του νευρικού συστήματος και των νόσων Parkinson, Σκλήρυνση κατά πλάκας και Alzheimer. Για τη μορφή αυτής της άνοιας, η μη εξάσκηση της μνήμης θεωρείται ένας από τους παράγοντες που συμβάλλει στην εμφάνισή της. Ερευνητική εργασία γίνεται και για την γονιδιακή αντιμετώπιση του καρκίνου, της λευχαιμίας, της ανοσοανεπάρκειας, οστεοααρθρίτιδας, οστεοπορώσεως και κιρρώσεως του ήπατος.
Μεταμοσχεύσεις: Στον τομέα αυτόν, η πρόοδος είναι μεγάλη. Όσον αφορά μόνον την καρδιά, παγκόσμια έχουν γίνει μέχρι σήμερα περισσότερες από 60.000 μεταμοσχεύσεις, ορθοτοπικές ή ετεροτοπικές. Στο τελικό στάδιο της κιρρώσεως του ήπατος και την αντιμετώπιση της κεραυνοβόλου ηπατικής ανεπάρκειας, μεταμόσχευση λοβού ή διαχωρισμένων τμημάτων ήπατος, μπορεί να σώσει τη ζωή του ασθενούς. Εναλλακτική λύση είναι το τεχνητό ήπαρ για την διατήρηση στη ζωή, μέχρις ότου βρεθεί ο κατάλληλος δότης.
Ένα από τα προβλήματα που αντιμετωπίζονται σήμερα παγκόσμια στον τομέα των μεταμοσχεύσεων, είναι ότι υπάρχουν πολύ λίγα διαθέσιμα όργανα δοτών, για τις ανάγκες του πληθυσμού.
Επιπρόσθετα, εάν τα μοσχεύματα δεν έχουν ιστοσυμβατότητα με τον δέκτη, απορρίπτονται. Με την πρόοδο στην Μοριακή Βιολογία, υπάρχει η προοπτική ότι θα μπορούν να παραχθούν διάφορα όργανα και με αυτόν τον τρόπο θα εξασφαλίζεται και η ιστοσυμβατότητα. Εντατική εργασία γίνεται για την παραγωγή γονιδιακών ισοδυνάμων, ιστών και οργάνων. Η βάση της τεχνικής είναι η αντικατάσταση του γενετικού υλικού του ωαρίου του δότη με τον πυρήνα σωματικού κυττάρου του δέκτη. Εν τω μεταξύ, βιοτεχνικά όργανα, όπως της καρδιάς, του παγκρέατος, του ήπατος και των νεφρών, καλύπτουν για ένα χρονικό διάστημα, ένα μέρος των αναγκών. Παρ’ όλα αυτά, ο μεγαλύτερος αριθμός των ασθενών χάνει την ζωή του ή επιζεί σε αναπηρική κατάσταση, εν αναμονή του δότη. Οι δωρητές οργάνων χαρίζουν κυριολεκτικά ζωή στους συνανθρώπους τους και ατυχώς υπάρχει μεγάλη έλλειψη μοσχευμάτων παγκόσμια, και ακόμη περισσότερο στη χώρα μας. Τελευταία όμως, υπάρχει βελτίωση στον αριθμό των δοτών.
Δυσλιπιδαιμίες: Στις καταστάσεις αυτές στόχος της γονιδιακής θεραπείας είναι η μείωση των αθηρογόνων και αύξηση των αντιαθηρογόνων παραγόντων. Στην οικογενή Υπερχοληστερολαιμία, που είναι μονογονιδιακή πάθηση, επιδιώκεται η αντιμετώπισή της με την εισαγωγή ανάλογου υγιούς γονιδίου. Σε άλλες συχνότερες μορφές δυσλιπιδαιμίας που είναι όμως πολυγονιδιακές, εισάγονται γονίδια για την ανάπτυξη αντιοξειδωτικών παραγόντων και νιτρικού οξειδίου.
Υπέρταση: Έχουν βρεθεί 9 σχετιζόμενα γονίδια και έχουν εφαρμοσθεί δύο τεχνικές: Στην πρώτη μεταφέρεται το γονίδιο της Καλλιστατίνης που είναι αναστολέας της ιστικής καλλικρεΐνης. Στην δεύτερη προγραμματίζεται εισαγωγή γονιδίων που παράγουν ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης τύπου 2 ή β-αναστολέων.
Αρτηριακή Θρόμβωση: Για την αντιμετώπισή της εισάγονται γονίδια με την τοπική ή συστεμική οδό, για την παραγωγή ιρουδίνης και ιστικού ενεργοποιητή του πλασμινογόνου.
Επαναστένωση μετά από αγγειοπλαστική: Στις καταστάσεις αυτές χορηγούνται αυξητικοί παράγοντες που συμβάλλουν στην μετανάστευση και πολλαπλασιασμό λείων μυϊκών κυττάρων.
Φαρμακογενετική: Μελετά την δράση των φαρμάκων σε σχέση με το γενετικό υπόστρωμα. Με την χαρτογραφία του γονιδιώματος, θα είναι εφικτή η παραγωγή νέας γενεάς φαρμάκων. Θα υπάρχει εξατομίκευση αφού ο κάθε άνθρωπος είναι μία μοναδική οντότητα.
Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό, εφ’ όσον όπως είναι γνωστό, φάρμακα όπως τα Αντιβιοτικά χάνουν την δραστικότητά τους. Το ίδιο συμβαίνει και με το Σύνδρομο της Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπάρκειας. Επιλέγουμε αυτόν τον όρο αντί του «AIDS» από σεβασμό προς την Ελληνική γλώσσα. Ο ιός του έχει την ικανότητα συνεχώς να μεταλλάσσεται.
Με την γενετική ανάλυση, ο εντοπισμός ασθενών που θα εμφανίσουν ανεπιθύμητες ενέργειες, θα είναι δυνατός εκ των προτέρων. Ο Πυθαγόρας τελείως εμπειρικά, συνιστούσε αποφυγή καταναλώσεως κουκιών επειδή τα θεωρούσε επικίνδυνα. Με αυτόν τον τρόπο προλαμβάνετο η παρατηρούμενη θανατηφόρα αιμολυτική αναιμία. Αυτή μπορεί να συμβεί σε άτομα που παρουσιάζουν έλλειψη του ενζύμου 6 Π.Δέλτα. Με την γενετική ανάλυση μπορούμε επίσης να αναγνωρίσουμε τα φάρμακα που δεν θα είναι αποτελεσματικά ή αντίθετα που θα δώσουν ικανοποιητικό θεραπευτικό αποτέλεσμα.
Οι γενετικοί μηχανισμοί που μεταβάλλουν τη δράση των φαρμάκων ενεργούν με δύο τρόπους: Επιδρούν στον μεταβολισμό ή στην ευαισθησία των ενζύμων και των υποδοχέων δια μέσου των
οποίων δρουν τα φάρμακα. Άλλη οδός είναι η τροποποίηση του ρυθμού του μεταβολισμού του φαρμάκου. Ανάλογα με τα επίπεδά του στο πλάσμα του αίματος, ο μεταβολισμός ρυθμίζεται βραδύτερα ή ταχύτερα. Όταν ο ασθενής έχει πολύ βραδύ μεταβολισμό του φαρμάκου και μεγάλη ευαισθησία στους υποδοχείς στους οποίους θα δράσει, η θεραπευτική αποτελεσματικότητα θα είναι τότε πολύ μεγάλη.
Γήρανση: Υπάρχει μεταβολή της λειτουργικότητας περίπου στο 1% των γονιδίων. Το ερώτημα είναι εάν τα γονίδια αυτά επιδρούν άμεσα στην εμφάνιση του γήρατος, εάν δηλαδή πρόκειται για μία γενικά προγραμματισμένη διαδικασία και κατ’ επέκταση υπάρχει ένα βιολογικό ρολόι ηλικίας.
Έχει παρατηρηθεί ότι σε κάθε κυτταρική διαίρεση ελαττώνεται το μήκος ορισμένων γονιδιωμάτων που βρίσκονται στις άκρες των χρωμοσωμάτων, τα καλούμενα Τελομερή. Όταν ένα ορισμένο ένζυμο ενεργοποιείται, το μήκος των τελομερών παραμένει σταθερό. Αυτό, διαπιστώθηκε ότι καθυστερεί σημαντικά την εμφάνιση του γήρατος.
Το περιβάλλον επηρεάζει την πορεία της γηράνσεως. Παράδειγμα είναι η επιτάχυνση που επέρχεται όταν το άτομο εκτίθεται σε οξειδωτικούς παράγοντες όπως από τους ατμοσφαιρικούς ρύπους. Το Οξείδιο του Αζώτου απελευθερώνει ελεύθερες ρίζες που προκαλούν βλάβες στο γονιδίωμα.
Εργαστηριακές μελέτες έδειξαν ότι έκθεση του ατόμου σε υψηλές συγκεντρώσεις τοξικών παραγόντων επιταχύνει τη γήρανσή του. Αντίθετα, η κατ’ επανάληψη έκθεση σε χαμηλές συγκεντρώσεις οδηγεί στη διατήρηση της κυτταρικής ομοιοστασίας και παράταση της ζωής.
Απομόνωση του επιβιωτικού γονιδίου της απολιποπρωτεΐνης Ζήτα (J), διεθνώς γνωστό ως γονίδιο Τζέι, έδειξε ότι σχετίζεται με την ικανότητα των κυττάρων να ανταποκρίνονται σε διάφορους τοξικούς παράγοντες. Στον περίπλοκο μηχανισμό της γηράνσεως, η προσαρμοστικότητα είναι σημαντικός παράγοντας για την εύρυθμη κυτταρική λειτουργία.